Цель исследования: выявить основные типы нару­шений гемостаза, разработать протокол лабораторной диагностики, обосновать выбор дифференцированной гемостатической терапии для остановки маточных кро­вотечений у девочек-подростков и нерожавших жен­щин в возрасте 12-18 лет.

Задачи:

1. Изучить состояние гемостаза с учетом изменений гормонального статуса и выявить основные типы нару­шений гемостаза, приводящих к дисфункциональным маточным кровотечениям у девушек в возрасте 12-18 лет.

2. Оценить состояние гемостаза, гормональный ста­тус, состояние эндометрия у девушек и молодых неро­жавших женщин без кровотечений с учетом фазы мен­струального цикла.

3. Разработать протокол лабораторной диагностики нарушений гемостаза, способствующих развитию ма­точных кровотечений.

4. Оценить гемостатический эффект и влияние гор­мональной терапии на показатели гемостаза у девушек с маточными кровотечениями.

5. Оценить гемостатический эффект и влияние на показатели гемостаза препарата, содержащего концен­трат фактора VIII и фактора Виллебранда.

6. Сформулировать с учетом изменений гормональ­ного статуса, показателей гемостаза, результатов УЗИ органов малого таза схему дифференцированной гемо­статической терапии дисфункциональных маточных кровотечений у девушек в возрасте 12-18 лет.

Практическая значимость: использование нового диагностического и лечебно-профилактического под­ходов позволит повысить эффективность терапии дис­функциональных маточных кровотечений и добиться выраженного гемостатического эффекта ввиду диффе­ренцированного применения гормональных средств и факторов свертывания у девушек с болезнью Вилле­бранда. Результаты НИР будут внедрены на кафедре акушерства и гинекологии БГМУ, на базе УЗ 1 ГКБ (Городской центр гинекологии детей и подростков), ГУ «РНПЦДОГ», ГУ «РМ и ЭЧ».

В ходе выполнения научно-исследовательского про­екта были проанализированны истории болезни 84 де­вушек в возрасте от 12 до 18 лет, обратившихся в ГУ РНПЦДОГ за период 2010-2011 гг. Из 84 обследованных у 7 подтверждена, ранее диагностированная, болезнь Виллебранда. Среди 77 пациенток, не имевших лабо­раторного подтверждения болезни Виллебранда, нами выделены две группы: первая группа - 67 пациенток с различными изменениями показателей свертывающей системы крови и жалобами на гиперполименорею в анамнезе; вторая группа - контрольная, в которую вош­ли 10 девушек без нарушений менструального цикла, не имевших грубых отклонений в показателях свертывания крови. Анализ изменений свертывающей системы кро­ви в целом показал, что группа обследованных, состоя­щая из 77 пациенток без лабораторного подтверждения болезни Виллебранда, не является однородной. Данное обстоятельство стало поводом для выделения подгрупп в зависимости от уровня активности фактора Вилле­бранда. Первую подгруппу составили 48 девочек с по­вышенным титром фактора Виллебранда и его активно­сти (гиперактивный тип). Во вторую подгруппу вошли 12 пациенток с повышенным или нормальным уровнем фактора Виллебранда на фоне сниженния его функцио­нальной активности (переходный тип). Третью под­группу составили 7 пациенток со сниженным уровнем фактора Виллебранда и низкой активностью фактора Виллебранда (гипоактивный тип). У пациенток с гипе­рактивным типом нарушений функционального состоя­ния фактора Виллебранда отмечалась нормокоагуляция, регистрируемая по уровню большинства структурных и хронометрических показателей, зарегистрированных на 1 и 3-й неделях менструального цикла. Уровень ак­тивности фактора Виллебранда (Ag vWF) на 1-й неделе месячного цикла 102,0±46,0% (р=0,62) был почти таким же, как и на 3-й неделе 99,1±34,0%. Функциональная ак­тивность фактора Виллебранда (vWF:RCo) 105,9±36,0% на 1-й неделе не отличалась от аналогичного показателя на 3-й неделе 101,0±34,0%. Соотношение уровня актив­ности к содержанию фактора Виллебранда vWF:RCo /Ag vWF на 1-й неделе менструального цикла 0,94±0,3 (р=0,25) было таким же, как и на 3-й неделе - 1,1±0,4, практически не отличаясь от контрольной группы. По­казатели, отражающие гемостатические свойства сгуст­ка согласно результатам тромбоэластографии, также не отличались от значений контрольной группы. Агрегаци­онная активность тромбоцитов в присутствии ристоми­цина соответствовала аналогичным показателям группы контроля. Вероятно, изменения свертывания крови у пациенток с гиперактивным типом не могли быть при­чиной геморрагических осложнений. Для таких под­ростков было характерно снижение содержания проге­стерона при нормальных показателях эстрадиола.

Переходный тип нарушений функционального со­стояния фактора Виллебранда в 1-ю фазу менструально­го цикла характеризовался аналогичным уровнем фак­тора Виллебранда - 109,0±38,0%, как и в контрольной группе девушек - 103,9±38,0%, на фоне снижения его функциональной активности до 61,01±23,0% по сравне­нию с группой контроля - 98,0±33,0% (р=0,012). Со­отношение уровня активности и содержания фактора Виллебранда vWF:RCo /Ag vWF на 1-й неделе цикла было меньше 0,51±0,11; р=0,03, чем у пациенток группы контроля 0,94±0,3 и практически не отличалось от ана­логичного показателя во 2-ю фазу цикла (0,46±0,12).

Гипоактивный тип нарушений функционального состояния фактора Виллебранда характеризовался до­стоверным уменьшением его активности до 25,6±3,0% на фоне сниженного до 58,0±32,5% содержания фак­тора по сравнению с соответствующими показателя­ми в контрольной группе: 98,0±33,0% (p<0,05) для vWF:RCo и 103,9±38,0% (р<0,05) для Ag vWF. Соотно­шение активности к содержанию фактора Виллебранда 0,42±0,11 в 1-ю фазу цикла было несколько снижено (p<0,1) в сравнении со 2-й фазой менструального цик­ла (0,45±0,16). В то же время содержание эстрадиола во 2-й фазе цикла 0,19±0,14 пг/мл было таким же, как и у пациенток группы контроля 0,15±0,1 пг/мл в эту же фазу цикла. Данное обстоятельство косвенно указывает на то, что у пациенток с гипоактивным типом измене­ний функциональной активности фактора Виллебран­да, вероятно, могут быть более обильные месячные.

Во 2-й фазе менструального цикла была выявлена тесная корреляционная зависимость между фактом ге­моррагических выделений из половых путей, с одной стороны, и уровнем фактора VIII (G=-0,43; p=0,03), уров­нем фактора Виллебранда (G=-0,72; p=0,0039) и показа­телями ристоцетин-кофакторной активности (G=-0,74; p=0,0043), а также содержанием эстрадиола (G=-0,67; p=0,028), прогестерона (G=-0,68; p=0,01) и пролактина (G=-0,94; p=0,002), с другой стороны. С целью разра­ботки диагностического алгоритма для выявления па­циенток, у которых нарушения свертывающей системы крови и эндокринного статуса могли быть одной из при­чин кровянистых выделений из половых путей, нами были отобраны признаки с наиболее сильной степенью корреляционной зависимости с учетом факта маточно­го кровотечения на 3-й неделе цикла: уровень фактора Виллебранда и содержание прогестерона. При этом была выявлена корреляционная зависимость в 1-й фазе цикла между возникновением кровотечения, с одной стороны, и снижением уровня фактора VIII (G=-0,34; p=0,02), уровня фактора Виллебранда (G=-0,24; p=0,1) и значений ристоцетин-кофакторной активности фактора Виллебранда (G=-0,36; p=0,02), а также показателями соотношения vWF:RCo/ Ag vWF (G = -0,37; р=0,02) и прогестерона (G=-0,13; p=0,51), с другой стороны.

Также нами отмечены признаки, для которых была характерна наиболее сильная степень корреляционной зависимости с учетом маточного кровотечения на 3-ей неделе цикла: показатель соотношения vWF:RCo/ Ag vWF (G =-0,37; р=0,02) и содержание прогестерона. Показатель прогестерона был взят в качестве диагно­стического критерия в связи с необходимостью унифи­кации исследований, ввиду наличия корреляционной связи между фактом возникновения кровотечения и уровнем прогестерона (G=-0,68; p=0,01), зарегистри­рованным во 2-й фазе цикла.

С учетом проведенных исследований нами разра­ботан диагностический алгоритм и лечебная тактика с целью остановки ювенильных кровотечений у под­ростков с патологией гемостаза:

- если уровень фактора Виллебранда превышает диагностический порог 70%, то кровянистых выде­лений из половых путей у девушек во 2-й фазе мен­струального цикла, как правило, не бывает. Появление кровянистых выделений из половых путей не связано с дефектом свертывающей системы крови;

- если уровень фактора Виллебранда менее 70%, а содержание прогестерона в сыворотке крови менее 0,92 нг/мл, то сочетанное изменение коагуляционного потенциала и гормонального статуса может быть одной из основных причин маточного кровотечения у деву­шек во 2-й фазе цикла. Вероятно, для остановки крово­течения необходимо сочетанное применение гемоста­тических и гормональных лекарственных препаратов;

- если уровень фактора Виллебранда менее 70%, а содержание прогестерона в сыворотке крови более 0,92 нг/мл, то в большинстве случаев сочетанное изменение коагуляционного потенциала и гормонального статуса не является причиной кровотечений из половых путей у девушек во 2-й фазе менструального цикла;

- величина соотношения vWF:RCo/Ag vWF более 0,42 в 1-й фазе менструального цикла позволяет исклю­чить изменения свертывания крови в качестве причины гиперполименореи. Таким пациенткам, вероятно, пока­зано назначение комбинированных оральных контрацеп­тивных препаратов для коррекции гормонального фона;

- величина соотношения vWF:RCo/Ag vWF менее 0,42 в 1-й фазе цикла указывает на дефект свертыва­ния крови, что, вероятно, является причиной маточ­ного кровотечения, несмотря на прием гормональных препаратов накануне исследования у половины пациенток. Для остановки кровотечения таким паци­енткам показано назначение лекарственных средств, содержащих фактор Виллебранда независимо от при­ема гормональных препаратов.

В дальнейших исследованиях при выполнении проекта предполагается разработать современные лечебно-диагностические подходы с учетом получен­ных данных с целью повышения эффективности ле­чения девочек-подростков с ювенильными маточными кровотечениями и патологией гемостаза.